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               FARMACOLOGÍA PULMONAR

• La farmacología pulmonar se refiere a comprender cómo actúan los fármacos sobre el pulmón y la terapia farmacológica de las enfermedades pulmonares. Gran parte de la farmacología pulmonar se ocupa de los efectos de los fármacos en las vías respiratorias y el tratamiento de la obstrucción de las vías respiratorias, en particular el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, que se encuentran entre las enfermedades crónicas más comunes en el mundo. 

        

Mecanismo del ASMA

• EL ASMA es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias que se caracteriza por activación de las células cebadas, infiltración de eosinófilos y linfocitos T auxiliadores 2. La activación de las células cebadas por alergenos y estímulos físicos libera mediadores de broncoconstricción como histamina, leucotrienos D4 y prostaglandina D2, que causan broncoconstricción, fuga microvascular y exudación de plasma. El incremento en el número de células cebadas en el músculo liso de las vías respiratorias es una característica del asma. 

• Muchos de los síntomas de este trastorno se deben a contracción del músculo liso de las vías respiratorias, y por tanto los broncodilatadores son importantes para aliviar los síntomas. No está claro si en el asma el músculo liso de las vías respiratorias tiene una anomalía intrínseca, pero el incremento en la contractilidad de éste en las vías respiratorias puede contribuir a la respuesta excesiva de las mismas, una característica fisiológica .

> mecanismos de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica:

   

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica es la limitación al flujo de aire causada por una respuesta inflamatoria a toxinas inhaladas, a menudo el humo del cigarrillo. La deficiencia de alfa-1 antitripsina y varias exposiciones ocupacionales son causas menos comunes en los no fumadores. 

Los síntomas consisten en: tos productiva y disnea que se va desarrollando en el transcurso de años; signos usuales son la disminución de los ruidos respiratorios, una fase espiratoria de la respiración prolongada y sibilancias. 

Los casos graves pueden complicarse por pérdida de peso, neumotórax, episodios agudos frecuentes de descompensación, insuficiencia cardíaca derecha y/o insuficiencia respiratoria aguda o crónica. 

El diagnóstico se basa en: la anamnesis, el examen físico, la radiografía de tórax y las pruebas de la función pulmonar. 

El tratamiento consiste en: broncodilatadores, corticosteroides y, cuando es necesario, oxígeno y antibióticos. Los procedimientos de reducción del volumen pulmonar o de trasplante se utilizan en la enfermedad avanzada. La supervivencia en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica está relacionada con la gravedad de la limitación del flujo de aire y la frecuencia de las exacerbaciones.

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica incluye:

• Bronquitis obstructiva crónica (definida por la clínica).
• Enfisema (definido por la anatomía patológica y la radiología).

Muchos pacientes tienen características de ambos.

La bronquitis obstructiva crónica es una bronquitis crónica con obstrucción del flujo de aire. La bronquitis crónica se define como tos productiva la mayoría de los días de la semana durante al menos 3 meses de duración total en 2 años sucesivos. 

La bronquitis crónica se convierte en una bronquitis obstructiva crónica si aparece evidencia espirométrica de obstrucción del flujo de aire. La bronquitis asmática crónica es una enfermedad similar que se superpone, caracterizada por tos productiva crónica, sibilancias y obstrucción al flujo de aire parcialmente reversible; aparece sobre todo en fumadores con antecedentes de asma. En algunos casos, la distinción entre bronquitis obstructiva crónica y bronquitis asmática crónica es poco clara y puede denominarse superposición de asma enfermedad pulmonar obstructiva crónica (AOC).

> causas de l bronquitis crónica:

 La causa más común de la bronquitis crónica es el consumo de cigarrillo. También puede ser causada por infecciones o por la exposición pasiva al humo de tabaco en el ambiente, vapores químicos u otras formas de contaminación del aire. La bronquitis crónica generalmente no desaparece por completo. Es un tipo de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

El enfisema es la destrucción del parénquima pulmonar que conduce a la pérdida del retroceso elástico y de los tabiques alveolares y la tracción radial de la vía aérea, que aumenta la tendencia al colapso de la vía aérea. A continuación se produce la hiperinsuflación pulmonar, la limitación al flujo de aire y el atrapamiento de aire. Los espacios aéreos se agrandan y pueden, por último, aparecer vesículas enfisematosas o bullas. Se cree que la obliteración de las vías aéreas pequeñas es la lesión más temprana que precede al desarrollo de enfisema.

Vías de administración de fármacos a los pulmones:

> Vía inhalada:

La inhalación  es el modo preferido de administración de  muchos medicamentos con un efecto directo en las vías respiratorias,  particularmente para el asma y la COPD. 

Es la única forma de administrar algunos medicamentos, como el cromoglicato sódico y los fármacos anticolinérgicos, y es la vía preferida para la administración de agonistas β2 y corticosteroides para reducir los efectos secundarios  sistémicos. Los antibióticos pueden administrarse por inhalación en pacientes con infección respiratoria crónica (p. ej., en fibrosis quística). 

La  principal ventaja de la inhalación es el suministro de medicamentos a las   vías respiratorias en dosis que son efectivas con mucho menos riesgo de  efectos secundarios sistémicos. Esto es de particular importancia cuando  se usa ICS, con lo que se evitan, en gran medida, los efectos secundarios sistémicos. Además, inhalar los broncodilatadores tiene un inicio de acción más rápido que cuando se toman por vía oral.

> Tamaño de la partícula:

El tamaño de las partículas por inhalación es de crucial importancia para  determinar el sitio de depósito en el tracto respiratorio. El tamaño óptimo  para que las partículas se asienten en las vías respiratorias es de 2-5 μm de MMAD. Las partículas más grandes se asientan en las vías respiratorias superiores, mientras que las partículas más pequeñas permanecen 

suspendidas y, por tanto, son exhaladas.

Dispositivos para el suministro:

 > Inhaladores presurizados : de dosis medidas (pMDI). Los medicamentos  son impulsados desde un contenedor en el pMDI con la ayuda de un propelente, anteriormente con un clorofluorocarbono (freón), hoy en día reemplazado por un HFA que es “amigable con la capa de ozono”.

 > Cámaras espaciadoras : Los dispositivos espaciadores de gran volumen  entre el pMDI y el paciente reducen la velocidad de entrada de las partículas a las vías respiratorias superiores y el tamaño de las partículas, al permitir la evaporación del líquido propelente.

>  Inhaladores de polvo seco : Los medicamentos también pueden administrarse como un polvo seco utilizando dispositivos que dispersan un polvo  fino por la turbulencia de aire inducida en la inhalación.

 > Nebulizadores : Se dispone de dos tipos de nebulizadores. Los nebulizadores de chorro utilizan el flujo de gas (aire u oxígeno), mientras que los nebulizadores ultrasónicos utilizan un cristal piezoeléctrico que vibra rápidamente y, por tanto, no requieren una fuente de gas comprimido.

                                                                                                                           

Tiempo de acción  de broncodilatadores :

 💢 Mecanismo de acción:

El mecanismo de acción de la teofilina es aún incierto. Además de su acción broncodilatadora, la teofilina tiene muchos efectos no broncodilatadores que pueden ser relevantes para sus efectos en el asma y la COPD. Se han propuesto varios mecanismos moleculares de acción.

 💢 Efectos no broncodilatadores

La teofilina tiene un beneficio clínico en el asma y en la COPD a concentraciones plasmáticas de menos de 10 mg/L, lo suficientemente bajas de  tal manera que estos efectos son poco probables y se explican por la acción broncodilatadora de la teofilina.

💢 Efectos no broncodilatadores

La teofilina tiene un beneficio clínico en el asma y en la COPD a concentraciones plasmáticas de menos de 10 mg/L, lo suficientemente bajas de  tal manera que estos efectos son poco probables y se explican por la acción broncodilatadora de la teofilina.

Preparaciones y vías de administración:

La aminofilina intravenosa, un éster de etileno diamina de teofilina que es soluble en agua, se ha utilizado durante muchos años en el tratamiento del asma aguda grave.

Uso clínico:

En pacientes con asma aguda, la aminofilina intravenosa es menos efectiva que los agonistas β2 nebulizados y, por tanto, debe reservarse para  los pacientes que no responden a los agonistas β o no los toleran. 

La teofilina no se debe agregar de forma rutinaria a los agonistas β2 nebulizados, porque no aumenta la respuesta broncodilatadora y puede incrementar  sus efectos secundarios.

 LA TEOFILINA:

 La teofilina se ha utilizado como un controlador en el tratamiento del asma leve persistente, aunque, por lo común, es menos efectiva que las  que las dosis bajas de ICS. La adición de teofilina en dosis bajas a un ICS, en pacientes que no están controlados adecuadamente, 

proporciona un mejor control de los síntomas y de la función pulmonar  que duplicar la dosis de esteroides inhalados (Lim et al., 2001). 

Los LABA :

son más efectivos como terapia complementaria, pero la teofilina es considerablemente menos costosa y puede ser el único tratamiento auxiliar.    

>  factores que afectan a la eliminación de la teofilina:

👉 Aumento de la eliminación:

• Inducción enzimática (principalmente de CYP1A2) por la administración simultánea de fármacos (p. ej., rifampicina, barbitúricos, etanol).

• Fumar (tabaco, marihuana) a través de la inducción de CYP1A2.

• Dieta rica en proteínas y baja en carbohidratos.

• Carne en barbacoa.

• Infancia.

👉 Disminución de la eliminación

• Inhibición de CYP (cimetidina, eritromicina, ciprofloxacina, alopurinol, fluvoxamina, zileutón, zafirlukast)

• Insuficiencia cardiaca congestiva

• Hepatopatía

• Neumonía

• Infección viral y vacunación

• Dieta rica en carbohidratos.

💢 Otros inhibidores de la contracción del músculo liso:

También se encuentran en desarrollo agentes que inhiben los mecanismos contráctiles en el músculo liso de las vías respiratorias, incluidos los inhibidores de rho cinasa, los inhibidores de la cinasa de cadena ligera de miosina y los inhibidores de miosina.

   CORTICOSTEROIDES

Los corticoides son medicinas potentes que tienen efectos secundarios, incluso puede debilitar los huesos y causar cataratas. Por este motivo, se suelen indicar por períodos lo más cortos posibles.

 💢 Mecanismo de acción:

Los corticosteroides entran en las células blanco y se unen a los GR en el citoplasma. 

Sólo hay un tipo de GR que se une a los corticosteroides y no existen pruebas de la existencia de subtipos que puedan mediar en diferentes aspectos de la acción de los corticosteroides. 

El complejo de esteroides-GR se desplaza hacia el núcleo, donde se une a secuencias específicas en los elementos reguladores aguas arriba de ciertos genes blanco, dando como resultado una transcripción aumentada (o, raramente, disminuida) del gen, con posterior 

aumento (o disminución) de la síntesis de los productos génicos.

 💢 Efectos antiinflamatorios en el asma:

Los corticosteroides tienen efectos amplios en la transcripción génica, lo que aumenta la transcripción de varios genes antiinflamatorios y suprime la transcripción de muchos genes inflamatorios. 

Los esteroides tienen efectos inhibidores en muchas células inflamatorias y estructurales que se activan en el asma y que evitan el reclutamiento de células inflamatorias hacia las vías respiratorias.

 Vías de administración y dosificación: Corticosteroides inhalados en el asma 

Los corticosteroides inhalados se recomiendan como tratamiento de primera línea para los pacientes con asma persistente. Deben iniciarse en cualquier paciente que necesite usar un inhalador de agonista  para controlar.

EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS COSTICOSTEROIDES  INHALADOS

💢 Efectos secundarios locales

•  Disfonía
•  Candidiasis orofaríngea
•  Tos

💢 Efectos secundarios sistémicos

•  Insuficiencia y supresión suprarrenales
•  Supresión del crecimiento
•  Hematomas
•  Osteoporosis
•  Cataratas
•  Glaucoma
•  Anomalías metabólicas (glucosa, insulina, triglicéridos)
•  Trastornos psiquiátricos (euforia, depresión)
•  Neumonía.

NUEVOS FÁRMACOS EN DESARROLLO PARA LA ENFERMEDAD DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS.

Se están desarrollando varias clases nuevas de medicamentos para el asma y la COPD, pero el desarrollo clínico ha sido lento y muchos tratamientos han demostrado ser ineficaces o están limitados por la toxicología y los perfiles de efectos secundarios.

El NF-κB desempeña un papel importante en la orquestación de la inflamación crónica  muchos de los genes inflamatorios que se expresan en el asma y la COPD están regulados por este factor de transcripción. Esto ha provocado una búsqueda de bloqueadores específicos 

de estos factores de transcripción. NF-κB es inhibido naturalmente por IκB, que se degrada después de la activación por cinasas específicas.

💥 La citocina:

Las citocinas desempeñan una función crítica en la perpetuación y amplificación de la inflamación en el asma y la COPD, lo que sugiere que las  anticitocinas pueden ser beneficiosas como terapia.

💥 MUCORREGULADORES:

La hipersecreción de moco ocurre en la bronquitis crónica, en la COPD, en la fibrosis quística y en el asma.

  >En la bronquitis crónica :  la hipersecreción de moco está relacionada con la irritación crónica por el humo del cigarrillo y puede implicar mecanismos neurales y la activación de neutrófilos para liberar enzimas como elastasa de neutrófilos y proteinasa 3 que ejercen poderosos efectos estimulantes sobre la secreción de moco.

> Mucolíticos

Varios agentes pueden reducir la viscosidad del esputo in vitro. Un grupo consiste en derivados de la cisteína que reducen los enlaces de disulfuro que unen las glucoproteínas a otras proteínas, como la albúmina y la IgA secretora.

> Expectorantes

Los expectorantes son medicamentos orales que se supone que mejoran la eliminación del moco.

 FÁRMACOS PARA LA DISNEA Y EL CONTROL VENTILATORIO

💢 Estimulantes ventilatorios:

Los estimulantes respiratorios selectivos se indican si hay alteración en la ventilación como consecuencia de sobredosis con sedantes, depresión respiratoria posanestésica e hipoventilación idiopática. 

Los estimulantes respiratorios se indican raramente en COPD, porque el estímulo respiratorio se encuentra a su máximo, y la estimulación adicional de la respiración puede ser contraproducente, debido al aumento del gasto de energía causado por los fármacos....

• Doxapram.
• 
  
• Almitrina.
• 
  
• acetazolamida.
• 
  
• Flumazenil.

Fuentes consultadas: 

Laurence L.B.,Randa H.D & Bjön C.K(2019). Goodman & Gilman Las Bases Farmacológicas de la terapéutica (13a ed.) McGraw Hill Castellano.