CONTENIDO 8

 ANTIINFLAMATORIOS, ANTIPIRÉTICOS Y ANALGÉSICOS 

💢Los antiinflamatorios no esteroideos(AINES) se utilizan para tratar inflamación, dolor y fiebre.

💢La mayor parte de los AINES  actúan inhibiendo las enzimas prostaglandina (PG) sintasa, conocidas coloquialmente como ciclooxigenasas.

💢La inhibición de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) es mediadora de gran parte de las acciones antipiréticas, analgésicas y antiinflamatorias.

Inflamación, dolor y fiebre: 

💜 Inflamación: 

Proceso inflamatorio es la respuesta a un estímulo nocivo. 

Se caracteriza por:

💢Vasodilatación local transitoria.

💢Incremento de la permeabilidad capilar.

💢Infiltración de leucocitos y células fagocíticas.

💢Degeneración y fibrosis del tejido.

👉 La inducción rápida de la COX-2 en el tejido inflamado y las células infiltrativas ofrecieron un fundamento para el descubrimiento de los inhibidores selectivos de la COX-2 en el tratamiento de la inflamación.

👉 La prostaglandina E2 (PGE2) y la prostaciclina (PGI2) son los principales prostanoides que median la inflamación.

👉 Las células inflamatorias interactúan con varios mediadores solubles, estos comprenden el factor de complemento C5A, PAF y el LTB4.

👉 Varias citocinas también desempeñan funciones esenciales en la coordinación del proceso inflamatorio, sobre todo el factor de necrosis tumoral y la interleucina-1.

💜 Dolor:  

👉 Los nociceptores, terminaciones periféricas de fibras aferentes primarias que perciben el dolor, pueden ser activados por diversos estímulos, como calor, ácidos o presión.

👉 Los mediadores inflamatorios aumentan la sensibilidad de los nociceptores y potencian la percepción del dolor.

👉 La PGE2 y la PGI2 reducen el umbral a la estimulación de los nociceptores, lo que produce sensibilización periférica.

👉La PGE2 con actividad central y tal vez también PGD2, PGI2 y PGF2α contribuyen a la sensibilización central.

💜Fiebre: 

👉 La regulación de la temperatura corporal exige un equilibrio preciso entre la producción y la pérdida de calor.

👉 Se presenta como reflejo a una infección o como resultado de lesión hística, inflamación, rechazo de injerto o alguna neoplasia maligna.

👉 Se intensifica la formación de pirógenos endógenos como IL-1β, IL-6, TNF-α e interferones.

👉 La fase inicial es iniciada por la liberación de ceramida en las neuronas de la región preóptica del hipotálamo anterior. 

👉 Los AINES suprimen esta respuesta al inhibir la síntesis de PGE2.

Fármacos antiinflamatorios no esteroideos: 

Se agrupan según sus características químicas en:

💥  AINES tradicionales, que inhiben la COX-1 como la COX-2.

💥  AINES selectivos de la COX-2.

💥  AINES con base en la semivida.

La mayor parte de los AINES son inhibidores competitivos, reversibles y de lugar activo de las enzimas COX.

💢 Mecanismo de acción: inhibición de la ciclooxigenasa.

Los principales efectos terapéuticos de los AINES se derivan de su capacidad para inhibir la producción de PG, mediada por la COX.

Hay dos formas de COX:

 

👉 COX-1, es la fuente dominante de protanoides para las funciones orgánicas, como la citoprotección  gástrica y la hemostasia.

👉  COX-2, activada por citocinas, fuerza de cizallamiento y factores que favorecen tumores.

 

💢 INHIBICIÓN IRREVERSIBLE DE LA CICLOOXIGENASA POR EL ÁCIDO ACETILSALICÍLICO:

El ácido acetilsalicílico modifica de manera covalente la COX-1 y la COX-2, inhibiendo en forma irreversible la actividad de la COX.

Las consecuencias de la inhibición de la COX-1 de la plaqueta persiste durante su curso de vida.

💢 INHIBICIÓN SELECTIVA DE A CICLOOXIGENASA-2:

La aplicación terapéutica de los AINES tradicionales es limitada por su escasa tolerabilidad digestiva.

Seis inhibidores de la COX-2 concebidos en forma especifica para tal fin, los coxib, a saber: celecoxib, rofecoxib, valdecoxib y su profármaco parecoxib, etoricoxib y lumiracoxib.

El grado relativo de selectividad para la inhibicion de la COX-2 es lumiracoxib = etoricoxib > valdecoxib = rofecoxib >> celecoxib.

💢 ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción): 

ABSORCIÓN: 

• La mayoría se absorben con rapidez vía oral.
• Las concentraciones plasmáticas máx. Se alcanzan de 2 a 3h.
• La ingestión de alimentos demora la absorción y disminuye la disponibilidad. 

DISTRIBUCIÓN: 

• Su mayoría se une en forma extensa a proteínas plasmáticas(90-95%) por lo general la albúmina.

• Los AINES que se unen a proteína en alto grado, suelen desplazar a otros fármacos si compiten por los mismos receptores.

• La mayor parte de los AINES alcanzan concentraciones suficientes en el SNC para tener un efecto analgésico central.

ELIMINACIÓN:

• La semivida plasmática varía.
• Las vías de eliminación a menudo implican la oxidación o la hidroxilación.
• Varios AINES o sus metabolitos son glucuronizados o conjugados.
• Los AINES no son eliminados mediante hemodiálisis debido a su considerable unión a la proteína plasmática; el ácido salicílico es una excepción. 
• No están recomendados en caso de nefropatía o hepatopatía avanzada debido a sus efectos adversos. 

Usos terapéuticos: 

👉 Inflamación

👉  Dolor

👉  FIebre

👉  Sistema circulatorio fetal

👉  Cardiopatías

Efectos adversos de la terapia con ASAID:

Síndrome de Reye:

💢 El síndrome de Reye es una enfermedad rara que puede afectar la sangre, el hígado y el cerebro de una persona que tuvo una infección viral recientemente.

 💢 Cualquier persona puede tenerlo, aunque afecta principalmente a los niños y adolescentes.

💢 Se caracteriza por el inicio agudo de encefalopatía, disfunción hepática, infiltración adiposa del hígado, y otras vísceras.

💢  El ácido acetilsalicílico y otros salicilatos están contraindicados en niños y adultos jóvenes menores de 20 años de edad con fiebre relacionada con enfermedades víricas.

Interacciones farmacológicas:

Propiedades específicas de los NSAID individuales:

💢  Ácido acetilsalicílico y otros salicilatos:

Es el analgésico, antipirético y antiinflamatorio más utilizado y es la norma de referencia para comparar y evaluar a los demás.

Derivados del ácido acetilsalicílico:

• Ésteres de ácido salicílico
• Ésteres de salicilato de ácidos orgánicos
• Sales de sodio, magnesio y colina
• Derivado de fluorofenil

💢  Mecanismo de acción: 

👉 La acción de los salicilatos suele deberse a la presencia de ácido salicílico.

👉 Los efectos del ácido acetilsalicílico son resultado, en gran parte, por su capacidad de acetilación de proteínas.

👉 Los salicilatos tienen también la propiedad de suprimir diversas reacciones antígeno-anticuerpo.

👉 Pueden influir en el metabolismo del tejido conjuntivo.

💢 Usos terapéuticos: 

Usos sistémicos:  Las dosis analgésicas y antipiréticas del ácido acetilsalicílico para adultos es 325-1 000 mg por vía oral cada 4-6 h. Rara vez se usa para enfermedades inflamatorias tales como la artritis, las espondiloartropatías, y el lupus eritematoso sistémico; se recomiendan los NSAID con un mejor perfil de seguridad GI.

El Diflunisal: es el  fármaco se ha utilizado principalmente como analgésico en el tratamiento de la osteoartritis y distensiones o esguinces musculoesqueléticos; en estas circunstancias, es casi de tres a cuatro veces más potente que el ácido acetilsalicílico. Para la artritis reumatoide o la osteoartritis,  se administran 250-1 000 mg/d en dos dosis divididas; la dosis de mantenimiento no debe exceder 1.5 g/d.

💢 Aplicaciones locales: 

• Mesalmina
• Sulfasalazina y olfasalazina
• Ácido salicílico
• Ácido salicílico

💢 Efectos adversos y toxicidad: 

Respiración: Los salicilatos aumentan el consumo de O2 y la producción de CO2

Efectos cardiovasculares:   El ácido acetilsalicílico en dosis baja (≤100 mg por día) reduce el riesgo cardiovascular y se recomienda para la prevención de infarto del miocardio y accidente cerebrovascular en pacientes con riesgo elevado.

Efectos GI:  El consumo de salicilatos puede causar malestar epigástrico, ardor de estómago, dispepsia, náuseas y vómitos. Los salicilatos también pueden causar gastritis erosiva y ulceración y hemorragia GI. Estos efectos ocurren en su mayoría con salicilatos acetilados (es decir, ácido acetilsalicílico).

Efectos hepáticos:  Los salicilatos pueden causar daño hepático, en su mayoría después de altas dosis que resultan en concentraciones de salicilato plasmático superiores a 150 μg/mL. La lesión no es un efecto agudo; más bien ocurre después de varios meses de tratamiento de dosis elevada.

Efectos hematológicos: La inhibición irreversible de la función plaquetaria es la base del efecto cardioprotector del ácido acetilsalicílico.

Salicilatos y embarazos: Los lactantes nacidos de mujeres que ingieren salicilatos durante periodos prolongados pueden tener pesos significativamente reducidos al nacer.

💢 Interacciones Farmacológicas: 

Ácido acetilsalicílico disminuye las concentraciones de indometacina, naproxeno, ketoprofeno y fenoprofeno.

• Warfarina
• Sulfonilureas
• Metotrexato. 

Paracetamol:  

• Es el metabolito activo de la fenacetina.
• Ejerce un efecto analgésico contra el dolor por diversas causas.
• Es una alternativa eficaz al ácido acetilsalicílico como analgésico-antipirético.
•  Sus efectos antiinflamatorios son mucho más débiles.
• Biodisponibilidad oral excelente.
• Primera opción en casos de artrosis o cuando el ácido acetilsalicílico está contraindicados
• Dosis: 325 – 650 mg/ 4-6 h; las dosis diarias no deben exceder los 4000 mg (2000 mg/día en alcohólicos crónicos).

Derivados del ácido acético: 

💥 Diclofenaco: El diclofenaco es analgésico, antipirético y actúa como antiinflamatorio. Su potencia es mucho mayor que la de otros NSAID. Aunque no se desarrolló para ser un fármaco selectivo para la COX-2, la selectividad del diclofenaco para ésta se asemeja a la del

celecoxib.

💢 Usos terapéuticos: El diclofenaco está aprobado en Estados Unidos para el tratamiento sintomático a largo plazo de la artritis reumatoide, la osteoartritis, la espondilitis anquilosante, el dolor, la dismenorrea primaria y la migraña aguda. Están disponibles múltiples formulaciones orales, que proporcionan una variedad de tiempos de liberación; la dosificación oral diaria es de 50-150 mg, administrada en varias dosis divididas.

💥 Indometacina:  La indometacina es un derivado del indol metilado indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide de moderada a grave, la osteoartritis y la espondilitis anquilosante, la artritis gotosa aguda y el hombro doloroso agudo.

💢 Mecanismo de acción:

• Inhibidor no selectivo de las COX.
• Inhibe la motilidad de los leucocitos polimorfonucleares.
• Deprime la biosíntesis de los mucopolisacáridos.
• Vasoconstricción directa independiente de la COX.

💢Contraindicaciones:

• Insuficiencia renal
• Enterocolitis
• Trombocitopenia
• Hiperbilirrubinemia

💥 Sulindaco: 

💢 Dosis: 150 a 200mg 2 veces al dia

Absorción oral: 90%

Concentrac. máx.: 1 a 2h

Excreción urinaria 

💢 Mecanismo de acción:

El metabolito de sulfuro activo es 500 veces más potente que el sulindaco, como inhibidor de la COX, pero tiene menos de la mitad de la potencia de la Indometacina.

💥 Etodolaco:

• Dosis: 200 a 400 mg 3 a 4 veces al día
• Concentración Max: 1 h
• Unión a proteínas: 99%
• Semivida: 7h
• Selectividad por COX-2

💥 Tolmetina: 

• Dosis: - 200 – 600mg 3 veces al día en los niños.
•   - 20 mg/kg/día fraccionadas en 3-4 dosis.
•   - Dosis max: 1.8 mg/día en dosis fraccionadas.
• Concentraciones Máximas: 20 – 60h
• Unión a proteínas: 99%
• Vida media: 5h

💥 Ketorolaco: 

• Dosis: Oral
•     - ˂65 años --- 20mg, luego 10mg c/4 a 6h (no mas de 40mg)
•      - ˃65 años --- 10mg c/4 a 6h (no mas de 40mg)
• IM: 30 – 60mg
• IV: 15 – 30mg 
• Vida media: 4 a 6h

💥 Nabumetona:

• Dosis: 1000 mg una vez al día.
• Potente inhibidor no selectivo de COX.
• Metabolitos activos
• Semivida: 24 h

Derivados del ácido propiónico:

💢 Mecanismo de acción:

Los derivados de ácido propiónico son inhibidores no selectivos de la COX con acciones y efectos secundarios comunes a otros NSAID. Algunos de los derivados del ácido propiónico, en particular el naproxeno, tienen efectos inhibidores sobre la función de los leucocitos, y algunas pruebas sugieren que el naproxeno puede tener una eficacia ligeramente

mayor con respecto a la analgesia y al alivio de la rigidez matutina.

💢 Usos terapéuticos:

Los derivados del ácido propiónico están aprobados para su uso en el tratamiento sintomático de la artritis reumatoide, la artritis juvenil y la osteoartritis. Algunos también están aprobados para el dolor, la espondilitis anquilosante, la artritis gotosa aguda, la tendinitis, la bursitis, el dolor de cabeza, el dolor y la hinchazón dental posoperatoria y la dismenorrea primaria.

💥 Ibuprofeno: 

💢 Dosis: - 200 – 400mg c/ 4 a 6h (dolor leve a moderado)

•            - 300mg/ 6 a 8h 
•            - 400 – 800mg 3 a 4 veces al día (artrosis y artritis reumatoide)

• Concentraciones Máximas: 15 a 30min.
• Semivida:2 a 4h
• Metabolismo hepático y renal.

💥 Naproxeno:               

💢  Dosis: - 250mg 4 veces al día.

         - 500mg 2 veces al día 

      Niños: antiinflamatorio

        - 5mg/kg 2 veces al día.

Concentraciones Máximas: 1 h

Vida media: 14h 

💥  Fenematos: incluyen:               

• Ácido mefanámico.
• Ácido meclofenamico.
• Flufenámico.

      

Farmacoterapia de la gota:

👉 La gota se debe a la precipitación de los cristales de urato en los tejidos y la respuesta inflamatoria subsiguiente. 

👉 La hiperuricemia, aunque es una condición preliminar necesaria, no siempre desencadena gota.

Objetivos del tratamiento: 

• Disminuir los síntomas de crisis aguda.
• Disminuir el riesgo de crisis recidivante.
• Disminuir las concentraciones séricas de urato.

💥 Colchicina:

💢 Mecanismo de acción:

Efectos antimitóticos interfiere en la formación de micro túbulos y husos. Modifica la motilidad y factores quimiotacticos de los neutrófilos.  Las concentraciones altas inhiben la liberación de IL-1B y de neutrófilos.

💢 Contraindicaciones:

Pacientes que reciben inhibidores de CYP3A4 o inhibidores de P-glicoproteína y disfunción renal y hepática.

💢 Efectos secundarios: 

Los efectos secundarios más frecuentes y también los primeros signos de toxicidad son: Gastrointestinales.

💢 Usos terapéuticos: 

Gota aguda:

Dosis: 1.2 mg antes el primer signo de exacerbación seguido de 0.6 mg una hora después.

Prevención de la gota:

Dosis en pacientes con <1 crisis anual: 0.6 mg VO 3-4 días a la semana.

Dosis en pacientes con >1 crisis anual: 0.6 mg VO 1 vez día.

Fiebre mediterránea familiar:

Adultos & >12 años: 1.2-2.4 mg VO al día.

💥 Alopurinol: 

💢 Mecanismo de acción:

• En dosis bajas: inhibe competitivamente la xantin oxidasa.
• En dosis altas: inhibe no competitivamente la xantin oxidasa.
• Disuelve los tofos y evita la aparición o avance de artritis gotosa crónica.

💢 Absorción, distribución y eliminación:

• Absorción oral: Rápida.
• Concentración plasmática máxima: 60-90 min.
• Excreción: 20% en 48 -72h por la heces y 10-30%  sin cambios por la orina.
• Semivida del alopurinol: 1 – 2 h.
• Semivida del oxipurinol: 18 – 20 h.
• No se une a proteínas.

💢 Tratamiento: 

Dosis diaria inicial en los pacientes con tasas de filtración glomerular aproximadas >40 mg/min: 100 mg que se aumenta en 100 mg a intervalos semanales según el efecto antihiperuricémico logrado.

La dosis diaria  en los niños: 150 a 300 mg, lo que depende de la edad.

💥 Febuxostat:

💢 Mecanismo de acción: 

Inhibidor no purinico de la xantina oxidasa.

💢 Absorción, distribución, metabolismo y excreción:

• Absorción oral: Rápida
• Concentraciones plasmáticas máxima: 1-1.5 h
• Eliminación: hepática y renal

💢 Uso terapéutico: 

• Hiperuricemia con crisis de gota.
• No se recomienda para hiperuricemia asintomática.

💥 Uricasa:

La pegloticasa es una uricasa pegilada (oxidaso urato) que cataliza la oxidación enzimática de ácido úrico en alantoína, un metabolito más soluble e inactivo. La enzima recombinante, basada en la uricasa porcina, se administra por infusión. La pegloticasa se utiliza para el tratamiento intenso, refractario, de gota crónica o cuando el uso de otras terapias para

reducir la frecuencia urinaria está contraindicado.

💥 Agentes uricosúricos: 

Los agentes uricosúricos aumentan la excreción de ácido úrico. Estos agentes suelen reservarse para pacientes que subexcretan el ácido úrico en relación con sus niveles plasmáticos. En los humanos, el urato es filtrado, secretado y reabsorbido por los riñones. La reabsorción es sólida, por lo que la cantidad neta excretada por lo general es de alrededor de

10% de la filtrada.

Hay dos mecanismos por los cuales un medicamento puede anular la acción uricosúrica de otro. En primer lugar, el fármaco inhibe la secreción del agente uricosúrico, negando de ese modo el acceso a su sitio de acción, el aspecto luminal del borde en cepillo. En segundo lugar, la inhibición de la secreción de urato por un fármaco puede contrarrestar la inhibición de la reabsorción del otro.

💥 Probenecid: 

💢 Mecanismo de acción: 

• Inhibición del transporte de ácido orgánico
• Inhibición del transporte de sustancias diversas
• Inhibición del transporte de monoamina al líquido cefalorraquídeo
• Inhibición de la excreción biliar

💥 Benzbromarona:

La benzbromarona es un potente agente uricosúrico que ha sido comercializado en varios países desde 1970. Es un inhibidor reversible del intercambiador de urato y anión en el túbulo proximal.

💥 Lesinurad:

El lesinurad está aprobado por la FDA para la terapia de combinación con un inhibidor de XO en el tratamiento de la hiperuricemia.

💢 Mecanismo de acción:

 El lesinurad inhibe los transportadores URAT-1 y OAT-4, lo que reduce la reabsorción renal de ácido úrico.

Fuentes consultadas:

Laurence L.B.,Randa H.D & Bjön C.K(2019). Goodman & Gilman Las Bases Farmacológicas de la terapéutica (13a ed.) McGraw Hill Castellano.