CONTENIDO 10

FÁRMACOS HEMATOPOYÉTICOS: FACTORES DE CRECIMIENTO, MINERALES Y VITAMINAS:

Fisiología del factor de crecimiento:

Los factores de crecimiento hematopoyéticos y linfopoyéticos son glucoproteínas producidas por varias células de la médula ósea y tejidos periféricos. Son activos en concentraciones muy bajas y por lo general afectan a más de un linaje celular comprometido. La mayoría interactúa de forma sinérgica con otros factores y estimula la producción de factores de crecimiento adicionales, un proceso denominado creación de redes.

Fármacos estimulantes de la eritropoyesis:

El agente estimulante de la eritropoyesis (ESA) es el término que se le da a una sustancia farmacológica que estimula la producción de glóbulos rojos.

Eritropoyetina (EPO):

💫 Estimula la proliferación y maduración de progenitores eritroides comprometidos para aumentar la producción de eritrocitos. 

💫  Es controlada por un mecanismo de retroalimentación negativa en la que un sensor renal detecta cambios en el suministro de oxígeno y modula la secreción de eritropoyetina. 

💫  En su ausencia se producen anemias graves.

💫  En procesos infecciosos o inflamatorios, las citocinas inflamatorias suprimen la secreción de eritropoyetina, el aporte de hierro y la proliferación de progenitores. 

💢 Preparaciones: 

👉 Epoyetina α:

Presentación: Frascos Ámpula de 2000-4000 U/ml. 

Vías de administración: intravenosa o subcutánea.

Dosificación: 1 vez por semana. 

Semivida: 4-8 horas (IV).

👉 Darbepoyetina α: 

Eritropoyetina modificada genéticamente, para una supervivencia mayor en la circulación (24-26 horas).

Anemias asociadas a nefropatías crónicas

💢 Usos terapéuticos, monitorización y efectos adversos:

El tratamiento con eritropoyetina recombinante, junto con una ingesta adecuada de hierro, puede ser muy eficaz en una serie de anemias, especialmente aquellos asociados con una respuesta eritropoyética pobre. La epoyetina alfa es eficaz en el tratamiento de las anemias asociadas con la cirugía, el AIDS, la quimioterapia contra el cáncer, la prematuridad y

ciertas afecciones inflamatorias crónicas. La darbepoyetina alfa también ha sido aprobada para su uso en pacientes con anemia asociada con enfermedad renal crónica.

Anemia de insuficiencia renal crónica: 

Los pacientes con anemia secundaria a enfermedad renal crónica son candidatos ideales para el tratamiento con epoyetina alfa ya que la enfermedad representa un verdadero estado de deficiencia hormonal. La respuesta de paciente en prediálisis, diálisis peritoneal y hemodiálisis depende de la gravedad de la insuficiencia renal, la dosis de eritropoyetina y la vía de administración, y la disponibilidad de hierro.

Anemia en pacientes con sida:

La terapia con epoyetina alfa ha sido aprobada para el tratamiento de pacientes infectados por HIV, especialmente aquellos con terapia con zidovudina (Fischl et al., 1990). Las respuestas

excelentes a dosis de 100-300 unidades/kg, administradas por vía subcutánea tres veces por semana, generalmente se observan en pacientes con anemia inducida por zidovudina. Sin embargo, un análisis más reciente de la terapia con eritropoyetina en pacientes con infección por HIV no apoyó su uso rutinario.

Anemias relacionadas con el cáncer:

La terapia con epoyetina alfa, 150 unidades/kg tres veces a la semana o 450-600 unidades/kg una vez a la semana, puede reducir el requerimiento de transfusión en pacientes con

cáncer sometidos a quimioterapia y reducir los síntomas relacionados con la anemia. Las pautas terapéuticas anteriores  recomendaron el uso de epoyetina alfa en pacientes con anemia asociada a la quimioterapia cuando los niveles de hemoglobina caen por debajo de 10 g/dL, según la decisión de tratar la anemia menos grave (hemoglobina 10-12 g/dL) en circunstancias clínicas.

Otros usos:

La epoyetina alfa ha recibido el estatus de medicamento huérfano por parte de la FDA para el tratamiento de la anemia del prematuro, la infección por HIV y la displasia mieloide. En el último caso, incluso dosis muy altas (>1 000 unidades/kg de dos a tres veces por semana) a

veces tienen un éxito limitado. Los atletas altamente competitivos han usado epoyetina alfa para aumentar sus niveles de hemoglobina (“dopaje sanguíneo”) y mejorar el rendimiento.

Factores de crecimiento mieloides:

💫 Glucoproteínas que estimulan la proliferación y la diferenciación de una o más líneas de células mieloides.

💫  Aumentan la función de granulocitos y monocitos maduros.

Factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos:

Sargramostim:

👉 Glucoproteína de 127 aminoácidos producida en levaduras.
👉  Efecto primario: Estimulación de la mielopoyesis.

💢 Aplicaciones clínicas: 

👉  Como auxiliar para inmunoterapia
👉 Para acortar el período de neutropenia y reducir la morbilidad en pacientes que reciben quimioterapia.

Factor estimulante de colonias de granulocitos:

Filgastim: 

👉 Glucoproteína de 175 aminoácidos producida por Escherichia coli.

👉  Efecto primario: Estimulación de las CFU-G 

💢 Aplicaciones clínicas: 

👉 Eficaz en el tratamiento de neutropenia grave.

👉 Eficaz en el tratamiento de neutropenia congénitas graves.

Factores  de crecimiento trombopoyéticos:

Interleucina 11:

La interleucina 11 es una citocina que estimula la hematopoyesis, el crecimiento de células epiteliales intestinales y la osteoclastogénesis e inhibe la adipogénesis. La IL-11 también mejora la maduración de los megacariocitos in vitro. La IL-11 humana recombinante, oprelvekin, t1/2 aproximadamente 7 h, conduce a una respuesta trombopoyética en 5-9 días

cuando se administra diariamente a sujetos normales. El fármaco se administra a pacientes a 25-50 μg/kg por día por vía subcutánea.

Agonistas del receptor de trombopoyetina:

💢 Trombopoyetina:

La trombopoyetina, una glucoproteína producida por el hígado, las células estromales de la médula ósea y otros órganos, es el principal regulador de la producción de plaquetas. Se han probado dos formas de trombopoyetina recombinante para uso clínico. Una es una versión truncada de la proteína nativa, denominada factor recombinante de crecimiento y desarrollo

de megacariocitos humanos (rHuMGDF) que se modifica covalentemente con polietilenglicol para aumentar la t1/2 circulatoria. El segundo es el polipéptido de longitud completa denominado trombopoyetina humana recombinante (rHuTPO).

Deficiencia de hierro y otras anemias hipocrómicas:

Biodisponibilidad de hierro:

Deficiencia de hierro(ferropenia) es la causa más frecuente de anemia.

Puede deberse a:

• Ingestión insuficiente de hierro
• Mala absorción
• Hemorragia 
• Aumento de las necesidades(embarazo)

Metabolismo del hierro: 

Los dos sitios predominantes de almacenamiento de hierro:

💥 Sistema Retículo endotelial.

💥 Hepatocito. 

Necesidades diarias y disponibilidad  de hierro alimentario:

• Varones : 13 ug/kg/d  (1 mg)
• Mujeres en menstruación:21 ug/kg1/d
• Últimos dos trimestre del EB: cerca de 80 ug/kg1/d (5 a 6 mg)

Deficiencia de hierro: 

👉 La deficiencia de hierro es el trastorno nutricional más frecuente.

👉 La anemia ferropènica es consecuencia del consumo insuficiente de hierro.

Tratamiento de la deficiencia de hierro:

Principios terapéuticos generales: 

La efectividad terapéutica se mide mejor por el aumento resultante en la tasa de producción de glóbulos rojos. La capacidad del paciente para tolerar y absorber hierro medicinal es

un factor clave para determinar la tasa de respuesta a la terapia. Él intestino delgado regula la absorción y, al aumentar las dosis de hierro oral, limita la entrada de hierro en el torrente sanguíneo. Esto proporciona un techo natural sobre la cantidad de hierro que se puede suministrar con terapia oral. 

Clínicamente, la eficacia de la terapia con hierro se evalúa mejor mediante el seguimiento de la respuesta de reticulocitos y el aumento de la hemoglobina o el hematócrito.

💢 Terapia con hierro por vía oral: 

El sulfato ferroso administrado por vía oral es el tratamiento de elección para la deficiencia de hierro.

La dosis promedio para el tratamiento de la anemia ferropénica es de aproximadamente 200 mg de hierro por día (2-3 mg/kg), administrada en tres dosis iguales de 65 mg. Los niños que pesan 15-30 kg pueden tomar la mitad de la dosis promedio para adultos; los niños pequeños y los bebés pueden tolerar dosis relativamente grandes de hierro (p. ej., 5 mg/ kg).

💢  Terapia con hierro parenteral:

Cuando falla la terapia oral con hierro, la administración parenteral de hierro puede ser una alternativa efectiva. Las indicaciones comunes son malabsorción de hierro (p. ej., esprue, síndrome del intestino corto), intolerancia grave al hierro oral, como un suplemento de rutina a la nutrición parenteral total, y en pacientes que están recibiendo eritropoyetina.

El hierro parenteral se puede administrar a pacientes con deficiencia de hierro y mujeres embarazadas para crear reservas de hierro, algo que tomaría meses en lograr por vía oral.

💫 Dextrano de hierro: El uso de dextrano de hierro de bajo peso molecular ha reducido la

incidencia de toxicidad relativa a la observada con preparaciones de alto peso molecular.

💫 Sacarosa de hierro: Este agente está aprobado por la FDA para el tratamiento de la deficiencia de hierro en pacientes con enfermedad renal crónica.

💫 Carboximaltosa férrica: La carboximaltosa férrica está aprobada por la FDA para el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro.

Vitamina B12, ácido fólico y el tratamiento de las anemias megaloblásticas:

La vitamina B12 y el ácido fólico son esenciales para la dieta. Una deficiencia de cualquier vitamina afecta la síntesis de DNA en cualquier célula célula en la que se produzca la replicación y división cromosómica. Debido a que los tejidos con la mayor tasa de renovación celular muestran los cambios más espectaculares, el sistema hematopoyético es especialmente

sensible a las deficiencias de estas vitaminas.

El papel celular de la vitamina B12 y el ácido fólico: 

La vitamina B12 intracelular se mantiene como dos coenzimas activas: metilcobalamina y

desoxiadenosilcobalamina. La metilcobalamina (CH3B12) apoya la reacción sintetasa metionina que es esencial para el metabolismo normal del folato.

La desoxiadenosilcobalamina (deoxiadenosil B12) es un cofactor para la enzima mutasa mitocondrial que cataliza la isomerización de l-metilmalonil CoA a succinil CoA, una reacción importante en metabolismo de carbohidratos y lípidos.

Deficiencia de vitamina B-12:

A causa del aporte insuficiente de la vitamina B12, la replicación de DNA se vuelve muy anormal. 

Una vez que una célula primordial hematopoyética queda comprometida para ingresar en una serie programada de divisiones celulares, esto origina la producción de células con morfología anormal, y muerte de células durante la maduración, fenómeno denominado hematopoyesis ineficaz.

Terapia con vitamina B-12: 

👉 La vitamina B12 está disponible para inyección o administración oral, o en combinación con otras vitaminas y minerales para darse por vía oral o parenteral. 

👉 El preparado debe elegirse siempre con base en el reconocimiento de la causa de la deficiencia. 

👉 El preparado más conveniente para tratar un estado de deficiencia de vitamina B12 es la cianocobalamina, y debe administrarse por vía intramuscular o subcutánea profunda.

El uso efectivo de la vitamina B12 depende de un diagnóstico preciso y una comprensión de los siguientes principios generales de la terapia:

💥 La vitamina B12 debe administrarse profilácticamente sólo cuando hay una probabilidad razonable de que existe o existirá una deficiencia (es decir, deficiencia dietética en el vegetariano estricto, la malabsorción predecible de vitamina B12 en pacientes que han tenido una gastrectomía y ciertas enfermedades del intestino delgado)

💥  La relativa facilidad de tratamiento con vitamina B12 no debe evitar una investigación completa de la etiología de la deficiencia.

💥 La terapia siempre debe ser lo más específica posible. El uso de la terapia con vitaminas de eficacia fortuita en el tratamiento de la deficiencia de vitamina B12 suele ser peligroso.

💥 Aunque un ensayo terapéutico clásico con pequeñas cantidades de vitamina B12 puede ayudar a confirmar el diagnóstico, los pacientes ancianos gravemente enfermos pueden no ser capaces de tolerar el retraso en la corrección de una anemia grave.

💥 El tratamiento a largo plazo con vitamina B12 debe evaluarse a intervalos de 6-12 meses en pacientes que por lo demás están bien.

💢 Deficiencia de folato: 

La deficiencia de folato es una complicación común de las enfermedades del intestino delgado que interfieren con la absorción de folato de los alimentos y la recirculación de folato a través

del ciclo enterohepático.

💢 Principios generales de terapia: El uso terapéutico del ácido fólico se limita

a la prevención y el tratamiento de deficiencias de la vitamina. Al igual que con la terapia con vitamina B12, el uso efectivo de la vitamina depende de un diagnóstico preciso y una comprensión de los mecanismos que operan en un estado de enfermedad específico.

💢 Uso terapéutico del folato: 

Los principales usos terapéuticos del ácido folínico son:

👉 Eludir la inhibición de la dihidrofolato reductasa como parte del tratamiento con dosis altas de metotrexato y potenciar el fluorouracilo en el tratamiento del cáncer colorrectal.  

👉 También se ha usado como un antídoto para contrarrestar la toxicidad de los antagonistas del folato como la pirimetamina o el trimetoprim.

Fuentes consultadas: 

Laurence L.B.,Randa H.D & Bjön C.K(2019). Goodman & Gilman Las Bases Farmacológicas de la terapéutica (13a ed.) McGraw Hill Castellano.