CONTENIDO 6

 TERAPIA MEDICAMENTOSA PARA LAS DISLIPIDEMIAS

La dislipidemia constituye una causa fundamental de las ASCVD, tales como CHD, enfermedad cerebrovascular isquémica y enfermedad vascular periférica. Tanto los trastornos genéticos como el estilo de vida contribuyen al desarrollo de dislipidemias, incluyendo la hipercolesterolemia y niveles bajos de HDL-C.

Entre los fármacos que modifican los niveles de colesterol se incluyen los siguientes:

👉Inhibidores de la reductasa HMG-CoA (estatinas).

👉Resinas secuestradoras de ácidos biliares.

👉Ácido nicotínico (niacina).

👉Derivados de ácido fíbrico (fibratos).

👉Inhibidor de la absorción de colesterol (ezetimiba).

👉Ésteres etílicos de ácido graso omega-3 (aceite de pescado).

👉Inhibidores de PCSK9.

👉Inhibidor de MTP (lomitapida).

👉Inhibidor de la síntesis de la apolipoproteína B-100 (mipomersen).

Metabolismo de las lipoproteínas plasmáticas: 

Las lipoproteínas son ensamblajes macromoleculares que contienen lípidos y proteínas. Los componentes lípidos incluyen colesterol libre y esterificado, triglicéridos y fosfolípidos. Los componentes de proteína, conocidos como apolipoproteínas o apoproteínas, proporcionan estabilidad estructural a las lipoproteínas y, además, pueden funcionar como ligandos en la

interacción lipoproteína/receptor o como cofactores en los procesos enzimáticos reguladores del metabolismo de la lipoproteína.

💢Quilomicrones: 

Los quilomicrones son sintetizados a partir de los ácidos grasos de los triglicéridos de la dieta y el colesterol absorbido por las células epiteliales del intestino delgado. Los quilomicrones son las lipoproteínas plasmáticas más grandes y las de densidad más baja.

💢Remanentes de quilomicrones: 

Con posterioridad a la eliminación mediada por LPL de la mayor parte de los triglicéridos de la dieta, los remanentes de quilomicrones, conjuntamente con todo el colesterol de la dieta, se desprenden de la superficie capilar y en unos pocos minutos son eliminados por la circulación por el hígado.

Los remanentes de quilomicrones no son precursores de LDL, pero el colesterol de dieta entregado al hígado por los remanentes incrementa los niveles de LDL en plasma al reducir el catabolismo de la LDL por el hígado mediado por los receptores de LDL.

💢 LIPOPROTEÍNAS DE MUY BAJA DENSIDAD.

💢 LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD.

💢 LIPOPROTEÍNAS DE DENSIDAD ALTA.

Lipoproteína (a):

La lipoproteína (a) [Lp(a)] está compuesta por una partícula de LDL que contiene una segunda apoproteína, apo(a), además de la apo B-100. La apo(a) de la Lp(a) está relacionada estructuralmente con el plasminógeno y parece ser aterogénica.

Evaluación del riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica:

La terapia de las dislipidemias se basa en reducir el riesgo de ocurrencia de episodios cardiovasculares ateroscleróticos fatales y no fatales, incluidos el infarto del miocardio y el derrame cerebral.

Terapia medicamentosa con estatinas:

💢 Mecanismo de acción:

Las estatinas ejercen su efecto principal —reducción de los niveles de LDL— a través de una región similar al ácido mevalónico que inhibe de forma competitiva la HMG-CoA reductasa.

💢Efectos terapéuticos:

Reducción de triglicéridos por estatinas Los niveles de triglicéridos superiores a 250 mg/dL se reducen sustancialmente con las estatinas, y la reducción porcentual lograda es similar a

la reducción porcentual en LDL-C.

💢 Efectos adversos e interacciones medicamentosas:

Hepatotoxicidad: 

La hepatotoxicidad grave es rara e impredecible, con una tasa de casi un caso por cada millón de personas-años de uso.

Miopatía:

La miopatía constituye el principal efecto adverso asociado al uso de las estatinas. La miopatía se refiere a un amplio espectro de dolencias musculares, que van desde los dolores musculares ligeros o debilidad (mialgia), hasta la rabdomiólisis que amenaza la vida.

Otras consideraciones: 

Las estatinas están contraindicadas durante el embarazo y, de ser posible, debe interrumpirse su empleo antes de la concepción. 

Terapias con fármacos sin estatinas

💥 Secuestradores del ácido biliar: Colestiramina, colestipol, colesevelam

La colestiramina y el colestipol, secuestradores del ácido biliar, están entre los fármacos hipolipidémicos más antiguos y, probablemente, sean los más seguros, ya que no se absorben en el intestino. Se recomienda también el uso de estas resinas en pacientes entre 11-20 años de edad.

👉 Mecanismo de acción:  Los secuestradores de ácido biliar tienen cargas positivas altas y se fusionan con los ácidos biliares de carga negativa. Debido a su gran tamaño, las resinas no son absorbidas y los ácidos biliares adheridos se excretan en las heces.

👉 Efectos sobre los niveles de lipoproteínas:

El colesevelam reduce la LDL-C un 18%. Las dosis máximas (24 g de colestiramina, 30 g de colestipol) pueden reducir la LDL-C hasta en un 25%, pero provocan efectos secundarios GI, los cuales generalmente son inaceptables. La reducción máxima de LDL-C, mediante el uso de una dosis dada de resinas, se alcanza en un periodo de 1-2 semanas.

👉 Efectos adversos e interacciones con otros medicamentos:

Los pacientes que toman colestiramina y colestipol se quejan de distensión del abdomen y dispepsia. 

Se puede producir constipación que, a veces, se previene ingiriendo diariamente cantidades adecuadas de agua y psyllium. El colesevelam es menos propenso a causar dispepsia, distensión del abdomen y constipación que el colestipol.

💥 Niacina (ácido nicotínico):

La niacina es una vitamina del complejo B, soluble en agua, que funciona como vitamina solamente después de la conversión a NAD o NADP, en la cual aparece como una amida.

👉 Mecanismo de acción:

En el tejido adiposo, la niacina inhibe la lipólisis de triglicéridos mediante la HSL y, por consiguiente, reduce el transporte de ácidos grasos libres al hígado y disminuye la síntesis de los triglicéridos hepáticos.

👉  Uso terapéutico: 

La niacina se indica para el tratamiento de la hipertrigliceridemia y LDL-C alta. La niacina

ER es la única preparación de niacina aprobada por la FDA para el tratamiento de la dislipidemia y requiere prescripción.

👉 Reacciones adversas: 

Dos de las reacciones secundarias de la niacina, el enrojecimiento y la dispepsia, limitan el cumplimiento de los pacientes. 

Entre las reacciones cutáneas están el enrojecimiento y el prurito de la cara y el tronco superior, la erupción cutánea y la acantosis nigricans.  La dispepsia y episodios más raros de náuseas, vómitos y diarrea son menos propensos a ocurrir cuando se toma el fármaco

después de una comida. 

La hepatotoxicidad, que se manifiesta como una elevación de las transaminasas séricas, y la hiperglucemia son las reacciones secundarias más

frecuentes. 

La niacina ER parece no ser muy propensa a provocar hepatotoxicidad grave, quizá simplemente porque se administra una vez al día. 

La ambliopía y la maculopatía tóxicas son las reacciones secundarias reversibles más raras. En

pacientes de edad avanzada se han reportado, con más frecuencia, casos de taquiarritmia y fibrilación auriculares.

💥 Derivados de ácido fíbrico:

El clofibrato es un derivado de ácido fíbrico halogenado. El gemfibrozilo es un ácido no halogenado que se diferencia de los fibratos halogenados.

👉 Mecanismo de acción: 

Los fibratos se unen a PPARα y reducen los triglicéridos a través de la estimulación mediada por PPARα de la oxidación de los ácidos grasos, el incremento de la síntesis de LPL y la disminución de la expresión de la apo C-III.

👉 Uso terapéutico:

Los fibratos son el fármaco de elección para el tratamiento de sujetos hiperlipidémicos con

hiperlipoproteinemia tipo III, así como de individuos con hipertrigliceridemia (triglicéridos >1 000 mg/dL), que corren riesgo de pancreatitis.

👉 Reacciones adversas e interacciones medicamentosas: 

Las reacciones GI adversas se presentan en un 5% de los pacientes. El salpullido, urticaria, pérdida del cabello, mialgia, fatiga, cefalea, impotencia y anemia son reacciones poco frecuentes. Se han reportado incrementos menores en la transaminasa hepática y la fosfatasa alcalina. 

Así como litogenicidad biliar, cálculos biliares, fallo renal y disfunción hepática.

💥 Inhibidor de la absorción de colesterol: 

Ezetimiba es el primer compuesto aprobado para disminuir los niveles de colesterol total y LDL-C, que inhibe la absorción del colesterol por los enterocitos en el intestino delgado. Este compuesto reduce los niveles de LDL-C casi un 20% y puede ser utilizado como terapia adicional con estatinas.

👉 Uso terapéutico: 

Su uso como monoterapia para pacientes con niveles altos de LDL-C se limita, generalmente, a un pequeño grupo de pacientes con intolerancia a las estatinas.

💥 Ésteres etílicos del ácido graso omega-3:

👉 Mecanismo de acción: 

Los ácidos grasos omega-3, comúnmente conocidos como ésteres etílicos EPA y DHA, reducen los triglicéridos de VLDL y se utilizan como suplementos de la dieta para tratar pacientes adultos con hipertrigliceridemia grave.

👉 Reacciones adversas: 

Algunas de las reacciones adversas son artralgias, náuseas, eructo de pescado, dispepsia y aumento de LDL. Se debe monitorizar a los pacientes que toman anticoagulantes, ya que los ácidos grasos omega-3 pueden prolongar el tiempo de sangramiento.

💥 Inhibidores de PCSK9:

👉 Mecanismo de acción: 

La proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 es una proteasa que se une al receptor de LDL en la superficie de los hepatocitos y potencia la degradación lisosómica del receptor de LDL, dando como resultado una mayor concentración de LDL en plasma.

👉 Reacciones adversas e interacciones medicamentosas: 

En varios ensayos clínicos se ha identificado un pequeño (<1%) riesgo de efectos neurocognitivos en pacientes tratados con inhibidores de PCSK9, en comparación con el placebo.

 Al igual que con otros anticuerpos monoclonales, se produce un ligero aumento en el riesgo de infecciones, incluyendo la nasofaringitis, infecciones del tracto urinario o infecciones respiratorias superiores. 

El efecto adverso más frecuente es la reacción en el sitio de la inyección, aunque ésta se

presenta en menos de 10% de los pacientes. No se espera la ocurrencia de interacción medicamentosa con los inhibidores de PCSK9.

💥 Inhibidor de la transferencia de triglicéridos microsomales (Lomitapida): 

👉 Mecanismo de acción: 

El mesilato de lomitapida es la primera droga que actúa inhibiendo la MTP, que es esencial para la formación de VLDL.

👉 Reacciones adversas e interacciones medicamentosas:

 Las reacciones adversas reportadas comúnmente incluyen diarrea significativa, vómito y

dolor abdominal en la mayoría de los pacientes. La tolerabilidad se puede mejorar con una dieta rigurosa baja en grasa. 

Existen serias preocupaciones también en relación con la hepatotoxicidad y la esteatosis del hígado.

💥 Inhibidor de la síntesis de apolipoproteína B-100 ( Mipomersen): 

👉 Mecanismo de acción: 

 Mipomersen es el primer inhibidor oligonucleótido antisentido de la síntesis de apo B-100. Se une al mRNA de apo B-100 en una secuencia específica, lo que da lugar a la degradación o alteración del mRNA de apo B-100 y, por tanto, reduce la expresión de la proteína apo B-100.

👉 Reacciones adversas e interacciones medicamentosas: 

 Las reacciones en el sitio de la inyección son frecuentes (80%) e incluyen eritema, dolor, escozor y hematoma. Otras reacciones adversas frecuentes son síntomas

parecidos a la gripe (30%), fatiga y cefalea (15%),  hepatotoxicidad,  aumentos en las enzimas hepáticas de más de tres veces por encima del límite superior normal, en un 10-15% de los pacientes, aproximadamente.

Fuentes consultadas:

Laurence L.B.,Randa H.D & Bjön C.K(2019). Goodman & Gilman Las Bases Farmacológicas de la terapéutica (13a ed.) McGraw Hill Castellano.