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 FÁRMACOS QUE AFECTAN LA FUNCIÓN EXCRETORA RENAL

Anatomía y fisiología renal:
La unidad básica de formación de orina del riñón es la nefrona. La parte inicial de la nefrona, el corpúsculo renal (de Malpighi), consiste en una cápsula (cápsula de Bowman) y un penacho de capilares (el glomérulo) que residen dentro de la cápsula. 

Filtración glomerular:
En los capilares glomerulares, una porción de agua plasmática es forzada a través de un filtro que tiene tres componentes básicos: las células endoteliales capilares fenestradas, una membrana basal que se encuentra justo debajo de las células endoteliales y los diafragmas cortados por filtración formados por células epiteliales que cubren la membrana basal en su lado del espacio urinario.

El riñón filtra el volumen de líquido extracelular a través de los glomérulos renales un promedio de 12 veces al día, y las nefronas renales regulación precisión el volumen de líquido del cuerpo y su contenido de electrolitos mediante procesos de secreción y reabsorción. Los estados de enfermedad como hipertensión, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal, síndrome nefrótico y cirrosis pueden alterar este equilibrio.

Generalidades sobre la función de la nefrona:

El riñón filtra grandes cantidades de plasma, reabsorbe sustancias que el cuerpo debe conservar y deja o secreta sustancias que deben ser eliminadas.
Los dos riñones juntos en los humanos producen aproximadamente 120 mL de ultrafiltrado/min, pero sólo 1 mL de orina/min; más del 99% del ultrafiltrado glomerular se reabsorbe a un costo de energía asombroso. Los riñones consumen 7% d
e la ingesta total de O2 en el cuerpo, a pesar de que sólo comprenden 0.5% del peso corporal.

Los segmentos del túbulo recto proximal, DTL, ATL y TAL se conocen como el asa de Henle.

Principios de la acción diurética:

Los diuréticos son fármacos que aumentan la tasa de flujo de orina; los diuréticos clínicamente útiles también aumentan la tasa de excreción de Na+ (natriuresis) y de un anión acompañante, generalmente Cl– . La mayoría de las aplicaciones clínicas de los diuréticos están dirigidas a reducir el volumen de líquido extracelular al disminuir el contenido de NaCl

en todo el cuerpo.

Inhibidores de la anhidrasa carbónica:
Hay tres inhibidores de la anhidrasa carbónica administrados por vía oral: acetazolamida, diclorfenamida y metazolamida.

Función de la anhidrasa carbónica: Reabsorbe de NaHCO3 y secreta el ácido.

Mecanismo y sitio de acción: Los inhibidores de la anhidrasa carbónica inhiben eficazmente las formas citoplásmicas y unidas a la membrana de la anhidrasa carbónica, y pueden causar la abolición casi completa de la reabsorción de NaHCO3 en el túbulo proximal. Su sitio de acción secundario es el conducto colector.

Efectos sobre la excreción urinaria:  La inhibición de la anhidrasa carbónica se asocia con un rápido aumento en la excreción urinaria de HCO3 hasta aproximadamente 35% de la carga filtrada. Esto, junto con la inhibición del ácido concentrado y la secreción de NH4 + en el sistema del conducto colector, da como resultado un aumento en el pH urinario a aproximadamente 8 y un desarrollo de la acidosis metabólica. Sin embargo, incluso con un alto grado de inhibición de anhidrasa carbónica, 65% de HCO3 se rescata de la excreción.

Usos terapéuticos e indicaciones:  principal indicación glaucoma de ángulo abierto, glaucoma secundario y preoperatoriamente en el glaucoma de ángulo cerrado, alivio a sintomático en mal de montaña, parálisis intrafamiliar y alcalosis metabólica.

Diuréticos osmóticos:

Los diuréticos osmóticos se filtran de manera libre en el glomérulo, se reabsorben de forma limitada por el túbulo renal y son relativamente inertes desde el punto de vista farmacológico. Los diuréticos osmóticos se administran en dosis lo bastante grandes como para aumentar significativamente la osmolalidad del plasma y el líquido tubular. De los diuréticos osmóticos enumerados, sólo la glicerina y el manitol están disponibles en la actualidad en Estados Unidos.

Mecanismo y sitio de acción: Los diuréticos osmóticos actúan tanto en el túbulo proximal como en el asa de Henle. los diuréticos osmóticos actúan como solutos no reabsorbibles que limitan la ósmosis del agua hacia el espacio intersticial y, por tanto, reducen la concentración  luminal de Na+ hasta el punto en que cesa la reabsorción neta de Na+.

Efectos sobre la excreción urinaria:Los diuréticos osmóticos aumentan la excreción urinaria de casi todos los electrolitos, incluidos Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl–, HCO3– y fosfato.

Efectos en la hemodinámica renal: Los diuréticos osmóticos aumentan el RBF por una variedad de mecanismos, pero la GFR total cambia poco.

Usos terapéuticos e indicaciones: 

Para controlar la presión intraocular durante los ataques agudos de glaucoma y para las reducciones a corto plazo de la presión intraocular tanto preoperatoria como posoperatoriamente en pacientes que requieren cirugía ocular.

Un uso del manitol es para el tratamiento del síndrome de desequilibrio de diálisis, para reducir el edema cerebral y masa cerebral, aumenta la excreción urinaria en la sobredosis por barbitúricos, salicilatos, bromuros y litio.

Inhibidores del simporte de Na+-K+-2Cl–:diuréticos de asa, diuréticos de límite alto:

Furosemida, bumetanida, ácido etacrítico, torsemida, azosemida, piretanida.

Los diuréticos de asa y de límite alto inhiben la actividad del simportador Na+-K+-2Cl– en la TAL del asa de Henle, de ahí el nombre de diuréticos de asa.

Mecanismo de acción: 

Inhiben la actividad del simportador Na+-K+-2CL- en la rama gruesa ascendente del asa de Henle. 

Inhiben la reabsorción de Ca2+ y Mg2+ en la rama gruesa ascendente del asa de Henle.

Efecto sobre la excreción urinaria: Debido al bloqueo del transportador paralelo de Na+-K+-2Cl-, los diuréticos de asa incrementan intensamente la excreción urinaria de Na+ y Cl- .

Efectos sobre la hemodinámica renal: Si se evita la hipovolemia mediante la reposición de las pérdidas de líquido, estos medicamentos, por lo general incrementan el flujo sanguíneo renal total y redistribuyen el flujo sanguíneo renal hacia la corteza media.

Inhibidores del simporte de Na+-Cl–: diuréticos tipo tiazida( Bendroflumetiazida, clorotiazida, hidroclorotiazida y metilclotiazida)

o semejantes a la tiazida: ( Clortalidona, indapamida, metolazona):

El término diuréticos tiazídicos se refiere generalmente a todos los inhibidores del simporte de Na+-Cl–, llamado así porque los inhibidores originales del simporte de Na+-Cl– fueron derivados de la benzotiadiazina. La clase incluye actualmente a los diuréticos que son derivados de la benzotiadiazina (diuréticos tiazídicos o tipo tiazida) y medicamentos que son farmacológicamente similares a los diuréticos tiazídicos pero que difieren estructuralmente (diuréticos semejantes a la tiazida).

Mecanismo y sitio de acción:

Los diuréticos tiazídicos inhiben el transporte de NaCl en el DCT; el túbulo proximal puede representar un sitio secundario de acción.

Efectos sobre la hemodinámica renal:  En general, los inhibidores del transporte paralelo Na+-Cl- no modifican el flujo sanguíneo renal y sólo reducen de manera variable la tasa de filtrado glomerular.

Aplicaciones terapéuticas: Los diuréticos tiacídicos se utilizan para tratar el edema que acompaña a las enfermedades cardiacas (insuficiencia cardiaca congestiva), hepáticas (cirrosis hepática) y renales (síndrome nefrótico, insuficiencia renal crónica y glomerulonefritis aguda). 

Los diuréticos tiacídicos que reducen la excreción urinaria de Ca2+, a veces se utilizan para tratar los cálculos renales de calcio y pueden ser útiles para tratar la osteoporosis.

Inhibidores de los canales epiteliales renales de Na+: diuréticos ahorradores de K+: Amilorida y triamtereno.

El triamtereno y la amilorida son los únicos dos fármacos de esta clase que tienen aplicación clínica. Los dos fármacos producen pequeños incrementos de la excreción de NaCl ypor lo general se utilizan por sus acciones antipotasiúricas para contrarrestar los efectos de otros diuréticos que incrementan la excreción de K+. 

Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones e interacciones farmacológicas: El efecto adverso más peligroso de los inhibidores del conducto del Na+ renal es la hiperpotasemia, que es potencialmente letal. 

Aplicaciones terapéuticas: Dada la natriuresis leve provocada por los inhibidores del conducto del Na+, estos fármacos pocas veces se utilizan como compuestos únicos enel tratamiento del edema o la hipertensión. 

Antagonistas de los receptores mineralocorticoides: antagonistas de la aldosterona, diuréticos ahorradores de K+: Espironolactona, canrenona, canreonato de potasio y eplerenona.

Los mineralocorticoides causan retención de sal y agua e incrementan la excreción de K+ e H+ al unirse a MR específicos. 

Mecanismo y sitio de acción: Las células epiteliales en el túbulo distal terminal y el conducto colector contienen receptor de mineralocorticoides en el citosol con una gran afinidad por la aldosterona. 

Efectos sobre la excreción urinaria: No hay alteración de la tasa de filtración glomerular.

Aplicaciones terapéuticas: Al igual que con otros diuréticos ahorradores de K+, la espironolactona a menudo se administra simultáneamente con tiazidas o diuréticos de asa en el tratamiento del edema y la hipertensión y se comercializa en una formulación combinada con hidroclorotiazida. 

Homeostasis del agua y el sistema de vasopresina:

Fisiología de la vasopresina

La arginina vasopresina (ADH en humanos) es la principal hormona que regula la osmolalidad de los fluidos corporales.  La hormona es liberada por la hipófisis posterior siempre que la privación de agua provoque un aumento de la osmolalidad plasmática o siempre que el sistema cardiovascular sea desafiado por la hipovolemia o la hipotensión. 

La vasopresina actúa principalmente en el conducto colector renal para aumentar la permeabilidad de la membrana celular al agua. Lo que permite que el agua se mueva pasivamente por un gradiente osmótico a través del conducto colector hacia el compartimiento extracelular.

La vasopresina es un vasopresor/vasoconstrictor potente. También es un neurotransmisor; entre sus acciones en el CNS se encuentran las funciones aparentes en la secreción de ACTH y en la regulación del sistema cardiovascular, la temperatura y otras funciones viscerales.

Regulación de secreción: 

Hiperosmolalidad: Un aumento en la osmolalidad plasmática es el principal estímulo fisiológico para la secreción de vasopresina por la hipófisis posterior.

Portal de osmorreceptores hepáticos: Una carga de sal oral activa los osmorreceptores hepáticos porosos, lo que conduce a una mayor liberaciónde vasopresina. Este mecanismo aumenta los niveles plasmáticos de vasopresina incluso antes de que la carga de sal oral aumente la osmolalidad plasmática.

Hipovolemia e hipotensión: La secreción de vasopresina está regulada hemodinámicamente por cambios en el volumen sanguíneo efectivo o la presión arterial. 

Fármacos que estimulan la secreción de vasopresina:

• Vincristina 
• Ciclofosfamida
• Antidepresivos tricíclicos
• Adrenalina
• Altas dosis de morfina

Fármacos que inhiben la secreción de vasopresina:

• Etanol
• Fenitoína
• Dosis bajas de morfina 
• Glucocorticoides
• Flufenazina
• Haloperidol
• Prometazina
• Oxilorfano
• Butorfanol

Fuentes consultadas:

Laurence L.B.,Randa H.D & Bjön C.K(2019). Goodman & Gilman Las Bases Farmacológicas de la terapéutica (13a ed.) McGraw Hill Castellano.